梁山泊一百零八位好汉上应星魁，梁山聚齐后，呼保义宋江力主招安。在齐心协力两赢童贯、三败高太尉，为自己赢得足够的尊重后，众好汉离了梁山泊，进京奉命。而后西北征辽，平田虎、灭王庆（回本），所向披靡，凯歌高奏，且不曾折损一个兄弟。直到跋山涉水，前往江南平定方腊，悲剧也就此拉开序幕……
*为方便阅读，梁山好汉名字前都带有诨名
加粗为受伤、阵亡或未征战人员
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此前无论是奉诏破辽，还是平田虎、王庆，一百零八人齐齐整整、无一缺席。而在去往江南前，入云龙公孙胜便谨遵师父罗真人的命令，回山中从师学道，侍养老母了。宋江一行出征前，皇上御前又留了玉臂匠金大坚、紫髯伯皇甫端，蔡太师用了圣手书生萧让，王都尉要了铁算子乐和。
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宋江一行重整旗鼓，一路南下。方腊集团共占据歙州、睦州、杭州、苏州、常州、湖州、宣州、润州等八州二十五县。在渡江的第一场战役中，虽然顺利过江，夺得润州，却在乱军中折了云里金刚宋万、没面目焦挺、九尾龟陶宗旺三个。
随后宋江分兵两路，宋江等四十二人进攻常、苏，玉麒麟卢俊义等四十七人进攻宣、湖。并有水军等十一人自成一路。此时，青面兽杨志已患病寄留，后来发病身死。
宋江等人来到常州城下，百胜将韩滔、天目将彭玘，与方腊将领金节、许定在阵前厮杀。南军阵中突然射出暗箭，韩滔应声落马。方腊将领张近仁赶上一枪，结果了性命，又从肋窝里撞出，一枪将彭玘搠下马去。后来，金节弃暗投明，里应外合，宋江在折损两人的情况下取下常州。
卢俊义等人攻打宣州，阵前较量时，梁山好汉连斩四人，先胜一阵。夺城追赶时，城上飞下一片磨扇打死了白面郎君郑天寿，如雨的毒箭从城上射来，射死了操刀鬼曹正、鬼闪婆王定六。卢俊义连夜攻城，夺取宣州。
宋江来攻苏州，由方腊三大王方貌镇守。混江龙李俊等人探得水上路径，以运甲衣为掩护，渡过太湖，攻上城池。将领乱战之中，丑郡马宣赞与南军将领郭世广鏖战，各自受伤，死于饮马桥下。水军攻取常熟及昆山时，金眼彪施恩、独火星孔亮因不识水性，落水淹死。
宋江取下苏州，又兼秀州段恺请降，长驱直入，兵临杭州。就在这时，皇上降旨，索取神医安道全架前委用。
卢俊义杀死伪留守弓温，收服湖州后，分兵两路，自己带领一路去取独松关。摩云金翅欧鹏、火焰狻猊邓飞、打虎将李忠、小霸王周通上山探路，周通被厉天闰一刀斩杀，李忠带伤逃回。双枪将董平急要报仇，结果先被炮风伤了左臂，后来与没羽箭张清一起上关报仇，结果张清被厉天闰一枪搠倒，董平被张韬从背后砍为两段。卢俊义领兵救应，杀死厉天闰，夺了关隘，与宋江合兵一处。
另一路由双鞭呼延灼领兵攻打德清县。插翅虎雷横在南门外与司行方交锋三十回合后被砍下马去，花项虎龚旺与黄爱交战时，连人带马陷入溪里，被乱枪戳死。其他好汉同心共力，打破德清县，司行方坠水而死，与宋江合兵一处。
杭州是方腊大太子方天定把守，手下有国师邓元觉、元帅石宝、镇国大将军厉天闰、护国大将军司行方。宋江兵分三路，夹攻杭州。中军金枪手徐宁、井木犴郝思文值哨时，城门忽然撞出一彪军马，将郝思文捉入城去，后来枭首示众。徐宁则中了药箭，几天后不治身亡。浪里白跳张顺想从水门中暗入城去，不想在涌金门前被南军发现，强弓、硬弩一齐打下水来，张顺身死。
宋江等大队人马决定分兵从各门攻打杭州。北关门急先锋索超与石宝阵前交锋时，被石宝卖个破绽，一锤打下马去。火眼狻猊邓飞急去救时，又被石宝一刀砍为两段，宋军大败。卢俊义领兵攻打侯潮门，赤发鬼刘唐单枪匹马抢入城去，被坠下的闸板打死在城门下。
第二日，黑旋风李逵、丧门神鲍旭、八臂那吒项充、飞天上圣李衮四人又要报仇，乱战中钻入城门去的鲍旭被埋伏的石宝一刀砍为两段。后来矮脚虎王英、小尉迟孙新、菜园子张青夫妻六人假扮运粮人混入城中，打破城门。张顺魂魄上身船火儿张横，杀死方天定，割下人头，众人因此夺取杭州。此时活阎罗阮小七等人从江里上岸，报知通臂猿侯建、金毛犬段景住二人因海风打翻了船，不识水性，淹死在水中。
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宋江等人祭告折损将佐后，又分兵两路，宋江等三十六人和水军七人攻取睦州并乌龙岭，卢俊义等二十八人收取歙州并昱岭关。
宋江等人水陆并进来到乌龙岭。立地太岁阮小二、玉幡竿孟康、出洞蛟童威、翻江蜃童猛四人乘船上滩，不想水寨上大军到来，阮小二被挠钩搭住，怕被抓去受辱，自刎而亡。孟康被火炮正正打中，化为肉泥。两头蛇解珍、双尾蝎解宝二人想要攀岭上去，被山岭上人发现后，解珍被挠钩抓住，一时心慌，砍断绳索后从空中摔落，死于非命，解宝则被山上石块并箭弩射死。
与此同时，锦毛虎燕顺、铁笛仙马麟二人探得小路直通乌龙岭后，宋江等人假意攻打睦州，邓元觉领兵去救，半路正撞着宋江兵马，被小李广花荣一箭射中面门而死。灵应天师包道乙和太尉郑魔君郑彪奉方腊命前来支援睦州。
睦州阵前交战，郑魔君念起咒语，矮脚虎王英枪法大乱，被郑魔君一枪戳下马，一丈青扈三娘急舞双刀来救，又被郑魔君一块镀金铜砖打落下马而死。宋江催兵来救，郑魔君念起咒语，风沙大作，宋兵大乱。包道乙运起玄天混元剑，当空砍下，将行者武松左臂砍断。李逵、八臂那吒项充、飞天上圣李衮三个正撞上郑魔君，越岭渡溪追赶时，李衮一跤跌入溪里，被乱箭射死，项充钻下岸来，又被绳索绊倒，在乱军中被剁为肉泥。唐朝秀才邵俊显灵才将宋江救回营帐。
宋江来日又再交战，混世魔王樊瑞斗法破了包天师的金甲神人，大刀关胜将郑魔君一刀斩于马下，轰天雷凌振趁机放起轰天炮，将包天师击得粉碎。众人夺得睦州，烧了方腊行宫。而乌龙岭上，铁笛仙马麟被白钦一标枪戳下马，石宝赶上，复一刀结果了性命。锦毛虎燕顺也被石宝用流星锤打死。
关胜领兵前去厮杀，小温侯吕方、赛仁贵郭盛首先上岭，吕方被岭上飞下的一块大石连人带马打死，郭盛与白钦在马上缠斗不休，到了山岭险峻处，二人连人带马滚下岭去。石宝见宋兵攻上岭来，用劈风刀自刎而死，宋江因此得了乌龙岭。
卢俊义等二十八人来到昱岭关前，差九纹龙史进、拼命三郎石秀、跳涧虎陈达、白花蛇杨春、打虎将李忠、病大虫薛永六人出哨。岭上绰号“小养由基”的庞万春一箭正中史进，手下雷炯、计稷在两边箭如雨下，六人全部被射死在关下。幸得鼓上骚时迁探寻到一处小路，来到昱岭关上放起火炮，卢俊义等人趁机夺得昱岭关，只逃了庞万春。
卢俊义等人赶到歙州城下，摩云金翅欧鹏与庞万春阵前交战，庞万春背射一箭，欧鹏绰箭在手，哪知庞万春能放连珠箭，第二箭便将欧鹏射下马去。两军交战，乱军中又折了菜园子张青。当夜，侍郎高玉与庞万春劫营，被神机军师朱武设计埋伏，高玉被呼延灼用双鞭打死，庞万春被活捉。中箭虎丁得孙在山路草中被毒蛇咬了脚而毒发身亡。
次日，卢俊义等进兵歙州城下，圣水将单廷珪、神火将魏定国两个要夺头功，却不提防陷入城边坑里，被两边长枪手戳杀。卢俊义赶至，一刀剁方篨于马下。青眼虎李云步斗尚书王寅，被王寅枪起马到，一把踏倒，石将军石勇来救时，又被王寅一枪结果了性命。病尉迟孙立、镇三山黄信、独角龙邹润、出林龙邹渊、豹子头林冲五人齐上，杀死王寅，卢俊义遂得歙州城。
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宋江一面派李俊等人行诈降计，一面进兵清溪县方腊老巢。霹雳火秦明（为阵亡将领中排名最高的成员）与皇侄方杰阵前大战，不分胜负，背后杜微飞刀袭来，秦明躲飞刀时，被方杰方天画戟耸下马去。李俊等人城中放火，里应外合，打破清溪城郭。只是乱战之中，险道神郁保四、母夜叉孙二娘被杜微飞刀杀死；出林龙邹渊、摸着天杜迁马军中踏杀；催命判官李立、金钱豹子汤隆、铁臂膊蔡福受重伤，不治而亡；短命二郎阮小五被娄丞相所杀。娄丞相也自缢身死，杜微被社老献出，剖腹剜心，方杰保着方腊逃到帮源洞。
前者宋江占住苏州后，小旋风柴进与浪子燕青到方腊巢中做细作，柴进化名柯引，燕青化名云璧，二人受到赏识。方腊更将公主招赘，让柴进做了驸马。此时宋江打至洞前，柴进出马迎战，宋江诈败几阵，使方腊不再疑心。这日交战，方杰一马当先，却不想被柴进一枪戳倒，燕青赶上，一刀结果了性命。宋江等人趁势赶杀，方腊逃命途中，被花和尚鲁智深用禅杖打翻，绑缚了去。
方腊平定，战斗告捷。此前在杭州养病的船火儿张横、没遮拦穆弘、笑面虎朱富、旱地忽略朱贵、白日鼠白胜、毛头星孔明等六人已患病身死。启程回京前，豹子头林冲染患风病瘫了，后半载死亡；病关索杨雄发背疮而死；鼓上骚时迁感搅肠痧而死。
一百零八名好汉中，阵亡五十九员，病故一十员。
为什么水浒诸将之前未曾折损一个兄弟，到了征方腊却损失惨重呢？
古代打仗，讲究“天时地利人和”。
天时上，梁山泊起于智取生辰纲、白龙庙聚义，壮大于三大祝家庄、青州聚义，极盛于卢俊义上山、三败高太尉，到招安之后便由盛转衰了。征辽前，陈桥驿挥泪斩小卒预示着梁山集团开始受朝廷约束，缚手缚脚了。盛极必衰，这是宿命使然，也是自然规律。再者，梁山好汉从聚义之初到征战方腊，已近十年之久。随着时间推移，身体素质早已过了当打之年，状态下滑在所难免。
地利上，江南自古以来都是富饶之地，坐拥长江天险，易守难攻。三国时，小霸王孙策与其父孙坚占据江东，富甲一方，成为三国中最后一个灭亡的国家；南北朝时，宋、齐、梁、陈建都南京，与彪悍的北方民族分庭抗礼，历时一百多年才被隋文帝杨坚统一。此外，梁山好汉从北方到南方，气候、水土都有不适应，得病身死者众多，且有几次战役都是因为不熟悉地形而受制于人，导致挫败。
人和上，梁山泊众人还未出征，就已经先离去众人，其中还包括功能性极强的入云龙公孙胜、神医安道全，导致郑魔君、包道乙趁机逞凶，诸多好汉受伤不治而死。在征讨方腊的过程中，许多好汉因为立功心切，一时大意死亡。此外，正所谓“江东弟子多才俊”，梁山好汉与方腊阵营正可谓棋逢对手，将遇良才。一边是北方地区的英雄豪杰，一边是南方一带的悍将能臣，智力、武力上都平分秋色，战情不会呈现出一边倒的局势。
最后，《水浒传》的主题思想是“忠”和“义”，其强大的文学活力也是来源于“全忠仗义”。而在古代儒家思想中，忠的表现形式就是为国为民、战死沙场；义的表现形式就是同甘共苦、同生共死。因此，水浒好汉征讨方腊时的英勇就义就是对整个故事的升华。
并且，相比喜剧的轻松、荒诞，悲剧更具有震撼人心的力量，更能唤起人们对苦难的共情和对罪恶的悲愤。《水浒传》作为一部取材现实的作品，以悲剧结尾有助于激发其更广泛的现实意义。
